Anti-GD2 voor de behandeling van neuroblastoom

15 januari 2013

Eindverslag van project anti GD2 mAb

Aanmelders: Peter Kapitein na zijn bezoek in augustus 2010 aan Richard O’Reilly, hoofd van Pediatric Oncology in Memorial Sloan Kettering Hospital (MSK) te New York, en de ouders van een patiënt met neuroblastoom, melding 247 oktober 2010.

Achtergrond
Deze monoklonale antistof (mAb) verbetert de overleving van kinderen met stadium IV neuroblastoom, dat een zeer slechte prognose heeft. Het neuroblastoom is een zeldzame vorm van kanker bij kinderen. Jaarlijks doen zich in ons land gemiddeld 25 nieuwe gevallen voor waarvan de meerderheid kan worden genezen. Patiënten met een hoog risico neuroblastoom werden behandeld met combinaties van zeer hoge dosis chemotherapie en stamceltransplantatie hetgeen slechts bij een minderheid  van de patiënten succes heeft. Toevoeging van de  anti-GD2 monoklonale antistof  CH14.18 in combinatie met cytokines aan deze medicatie verhoogt de overleving significant, zo was in 2010 bekend gemaakt. (referentie 3). Het was de eerste belangrijke vooruitgang na enkele tientallen jaren van onderzoek.
Het middel is niet beschikbaar in Nederland/Europa. Nederlandse patiëntjes kunnen er alleen mee worden behandeld in Philadelphia als ze voldoen aan de voorwaarden voor opname in het behandelprotocol aldaar. De behandeling neemt 6 maanden in beslag. Gezien de jeugdige leeftijd van de kinderen is begeleiding door familieleden noodzakelijk. De kosten van de behandeling bedragen tussen 400.000 en 500.000 dollar. Zorgverzekeraars maakten problemen over de vergoeding. Daarbij komen dan nog de kosten van begeleiding.
Aanmelders wezen er bij Cinderella op dat de beperkte toegang tot dit nieuwe werkzame middel dient te worden verholpen en dat de behandeling in eigen land veruit de voorkeur verdient boven die in den vreemde. Daarbij komt dat de kosten exorbitant zijn en dat zolang het mAb niet verkrijgbaar is, verder klinisch onderzoek met dit middel niet kan plaats vinden.
Anti-GD2 is niet alleen veelbelovend voor de behandeling van neuroblastoom maar ook van melanomen, bepaalde ongeneeslijke longkankers, bepaalde hersentumoren en verschillende andere minder vaak voorkomende kankers. Bovendien biedt het mogelijkheden voor een effectieve radio-immuun therapie wegens de specifieke binding van het antilichaam aan de kankercellen. De eerste klinische studies met diverse anti-GD2 antistoffen dateren al van de jaren 80 maar de ontwikkeling bleef gestagneerd, hoewel er door verschillende groepen in de VS en in Duitsland klinisch onderzoek mee werd verricht. Het anti-GD2 voldoet derhalve ruimschoots aan de status van stiefkind.

Acties van Cinderella.
Binnen Cinderella was er al veel kennis over anti-GD2. Twee van de bestuursleden hebben zich erin verdiept tijdens hun werk bij Crucell en co-founder Dr. H.M. Vriesendorp heeft onderzoek bij proefdieren met deze antistof gepubliceerd.
Cinderella verzoekt in oktober 2010 het Amerikaanse bedrijf United Therapeutics in Maryland dat het chimere mAb ch14.18 levert voor de patiënten in Philadelphia een monster van de voor de productie gebruikte cellijn aan Cinderella af te staan om ons in staat te stellen het mAb voor de Nederlandse kinderen not for profit aan te maken. Daartoe is het bedrijf niet bereid. Bij nader onderzoek blijkt dat het ch14.18 wordt gemaakt in de Biological Resources Branch van het Frederick Cancer Research Center, een afdeling van het National Cancer Institute (NCI) in Bethesda in de VS. Desgevraagd bericht de verantwoordelijke ambtenaar Dr. Karen Muszinsky dat ze niet genoeg mAb produceren om het te leveren aan anderen dan deelnemers aan het Philadelphia behandel programma. Verder, dat NCI licentie heeft verleend aan United Therapeutics en dat de cellijn en bijbehorende productiegegevens derhalve niet door NCI kunnen worden afgestaan.
Vervolgens doet Cinderella’s voorzitter een beroep op de directeur van het National Cancer Institute Dr. Harold Varmus onder verwijzing naar het feit dat NCI een publieke instelling is en naar de vrije uitwisseling van kennis en materialen die al meer dan 50 jaar bestaat tussen Europa en de VS in hun gezamenlijke strijd tegen kanker.

Zelfs Varmus blijkt niet bij machte de belangenverstrengeling met United Therapeutics te neutraliseren: “I will look into the issue you raise about antibody producing cells, but it is virtually certain that the work being done by the NCI is carried out in conjunction with an industrial partner under restrictions that limit availability. I will see what is happening, but I don’t offer much hope of reversing the situation.“ Dr. Harold Varmus, 11 januari 2011.

Inmiddels was ook overleg gepleegd met de kinderartsen Chueng en O’Reilly van het MSK die met een ander anti-GD2 mAb genaamd 3F8 eveneens de behandelingsresultaten konden verbeteren (referentie 6). Het 3F8 is gepatenteerd en gehumaniseerd door MSK en wordt in huis geproduceerd ten behoeve van de MSK patiënten. De productiecapaciteit is onvoldoende om ook anderen te voorzien. Men is bereid de cellijn ter beschikking te stellen van Cinderella voor de productie van het antilichaam op voorwaarde dat het wordt aangewend voor vernieuwend klinisch onderzoek, bijvoorbeeld naar de therapeutische effectiviteit bij neuroblastoom stadium 3. De algemene doelstelling is verbetering van de behandelingsresultaten met vermindering van de toxiciteit en verbetering van de kwaliteit van leven. Zulk onderzoek zou kunnen worden georganiseerd in een samenwerkingsverband van MSK met Nederlandse en andere geïnteresseerden in Europa.
Deze optie werd in januari 2011 gemeld aan Dr. Max van Noesel, kinderoncoloog en neuroblastoom expert in ErasmusMC, waarmee al eerder contact was gelegd over stiefkind anti-GD2.
We vroegen hem na te gaan of de Neuroblastoma Working Party (NWP) van SKION (Stichting Kinderoncologie Nederland) belangstelling heeft voor het 3F8 voorstel, in welk geval Cinderella bereid is het plan met betrokken partijen op korte termijn uit te werken. Ook Prof. Dr. Huib Caron, kinderoncoloog en neuroblastoom expert in het AMC werd op de hoogte gesteld.
Rowald Steijn, voorzitter van Villa Joep (het fonds tegen neuroblastoom kinderkanker) is tezelfdertijd door Cinderella’s voorzitter geïnformeerd over het aanbod van MSK. Nader contact vond plaats met Jos Huijbrechts, de bestuursverantwoordelijke voor de financiering van wetenschappelijk onderzoek. Villa Joep stelt zich positief op ten aanzien van het ontwikkelen van een nieuwe bron van anti-GD2.
Wegens uitblijven van een reactie van de NWP SKION zoekt Cinderella in november 2011 opnieuw contact, dat resulteert in januari 2012 in een overleg met de kinderoncologen Prof. Dr. Pieters, Dr. van Noesel en Dr. Zwaan van ErasmusMC. Ook zij vinden het wenselijk dat er een eind komt aan de noodzaak patiënten met stadium 4 neuroblastoom naar de VS te moeten verwijzen. Het is te belastend en er is nu ook pressie van de kant van de zorgverzekeraars. Zij wijzen er op dat NWP samenwerkt met SIOPEN*, een Europees netwerk van neuroblastoom behandelaars in Europa, aan de voorbereiding van een behandeling met anti-GD2 in studieverband, die ook in NL zal kunnen plaats vinden.
In SIOPEN wordt de laatste hand gelegd aan een studieprotocol met mAb h14.18 dat geleverd zal worden door Apeiron Biologics. een spin-off bedrijf van het Austrian Institute of Technology in Wenen.

APN311 is a monoclonal chimeric antibody produced in CHO cells targeting the GD2 antigen on neuroblastoma cells. It is undergoing a randomized Phase III in Europe in patients with high-risk neuroblastoma and minimal residual disease. More than half of the patients have already been recruited by Apeiron’s partners, the Children’s Cancer Research Institute CCRI and SIOPEN. Apeiron is in contact with the European Regulatory Authority EMA to discuss how to make this therapy available to all patients as quickly as possible.“ citaat van de website van Apeiron.

Het behandelprotocol met anti-GD2 gebruikt door de Children Oncology Group in de VS is in 2010 door de ziektecommissie neuroblastomen van SKION tot onderdeel van de standaard behandeling verklaard en de commissie wenst dat dit een van de armen van de toekomstige Europese studie zal zijn. In ieder geval zal GM CSF (een cytokine dat afweercellen stimuleert) samen met ch.14.18 worden gegeven.
Er is in SKION geen interesse voor het antilichaam 3F8 omdat niet is aangetoond dat het even effectief is als ch14.18 in de zgn. Triple Therapie. Het is op dat ogenblik nog niet bekend wanneer ch14.18 beschikbaar zal komen voor de behandeling in Nederland.

In oktober 2012 signaleert Peter Kapitein dat er wederom onrust is ontstaan omdat verzekeraar Menzis bezwaar maakt tegen vergoeding voor een patiënt die binnenkort in de VS moet worden behandeld. Desgevraagd laat Professor Caron weten dat de financiering van de “Philadelphia route “ door de zorgverzekeraars inmiddels goed is geregeld. Hij is in onderhandeling met de firma Apeiron om ch14.18 in de eerste helft van 2013 in Nederland beschikbaar te krijgen. Bovendien wordt verwacht dat United Therapeutics in 2013 orphan drug registratie in Europa zal verkrijgen voor de triple-IT behandeling waarvan hun product ch14.18 deel uitmaakt.

———————————————-
* SIOPEN (Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Network) omvat 17 Europese landen plus Israel.

Commentaar/evaluatie

1. Uit onze ervaringen met United Therapeutics en het NCI in de VS blijkt dat de door de overheid gestimuleerde private- publieke samenwerking waar het nieuwe geneesmiddelen betreft niet voorkomt dat er voor het product torenhoge prijzen worden berekend. Nu deze vorm van samenwerking ook in ons land sterk wordt bevorderd is het een publiek belang om tijdig maatregelen te nemen die dergelijke excessen tegen gaan zodat de eventuele succesvolle producten wel in het publieke zorgstelsel passen.

2. Wij hadden niet verwacht dat de Nederlandse kinderoncologen weinig belangstelling zouden hebben voor de mogelijkheid die Cinderella heeft aangedragen om een ander anti-GD2 preparaat voor Nederlandse patiënten op de rail te krijgen. Zij zijn van mening dat er onvoldoende bewijs is dat 3F8 even effectief is als 14.18. Daarom geeft de NWP de voorkeur aan participatie in een Europees initiatief dat gebruik maakt van het 14.18 mAb. Villa Joep heeft zich begrijpelijkerwijs geconformeerd aan de adviezen van de kinderoncologen.

3. Cinderella meent dat een niet commerciële not for profit aanmaak van dit type geneesmiddelen aantrekkelijk blijft, onverlet de lopende industriële inspanningen. Dit zal het onderzoek naar uitbreiding van de toepassingen faciliteren, ook naar behandeling van andere tumoren, en een betere beheersing van de kosten mogelijk maken.

Aanvullende informatie

1. Preclinical analysis of radiolabeled anti-GD2 immunoglobulin G.
Vriesendorp FJ et al. Cancer 1997 Dec 15;80 Supplement P 2642-2649.

2. A review of the intravenous administration of radiolabeled immunoglobulin G to cancer patients. High or low protein dose?
Vriesendorp HM, Vriesendorp FJ. Cancer Biother Radiopharm. 2003 Feb; 18(1): 35-46. Review.

3. Anti-GD2 Antibody with GM-CSF, Interleukin-2, and Isotretinoin for Neuroblastoma. Yu AL et al. for the Children’s Oncology Group. N Engl J Med September 30, 2010 363;14

4. Activation of Peripheral-Blood Granulocytes
Is Strongly Correlated With Patient Outcome After
Immunotherapy With Anti-GD2 Monoclonal Antibody and
Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor.
Irene Y. Cheung, Katharine Hsu, and Nai-Kong V. Cheung. J Clin Oncol February 1, 2012 vol. 30 no. 4 426-432

5. Neuroblastoma: Therapeutic strategies for a clinical enigma.
Shakeel Modak, Nai-Kong V. Cheung. Cancer Treatment Reviews 2010; 36; 307–317

6. Murine Anti-GD2 Monoclonal Antibody 3F8 Combined
With Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor
and 13-Cis-Retinoic Acid in High-Risk Patients With Stage 4
Neuroblastoma in First Remission.Nai-Kong V. Cheung, Irene Y. Cheung, Brian H. Kushner, et al..J Clin Oncol September 10, 2012 30 (26): 3264-3270

7. Anti-GD2 antibody therapy for GD2 expressing tumors. Navid F et al. Curr Cancer Drug Targets 2010 March 1; 10(2): 200–209.

8. Villa Joep: http://www.villajoep.nl

9. SKION: http://www.skion.nl/

10. SIOPEN International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Research Network: https://www.siopen-r-net.org

11. Overgenomen van de United Therapeutics website:
In July 2010, United Therapeutics entered into a Cooperative Research and Development Agreement (CRADA) with the National Cancer Institute (NCI) to collaborate on the late-stage development and commercialization of chimeric (ch)14.18 for the treatment of neuroblastoma. Pivotal Phase 3 clinical study results for Study ANBL0032 sponsored by NCI and conducted by the Children’s Oncology Group (COG) were published in the New England Journal of Medicine (September 2010). The results described that immunotherapy with ch14.18 granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) and interleukin-2 (IL-2) significantly improved patient outcome compared with standard therapy in patients with high risk neuroblastoma.  Specifically, the 2-year estimate for event-free survival was 66±5% in the immunotherapy group and 46±5% in the standard therapy group (p=0.01). The immunotherapy group was also significantly better than the standard therapygroup in the estimated rate of overall survival (86±4% vs. 75±5% at 2 years, p=0.02 without adjustment for interim analyses). United Therapeutics plans to manufacture ch14.18 in its Silver Spring, Maryland manufacturing facility and complete the necessary development work for filing a BLA.

 

Leave a reply

Nieuwe Projecten

Ieder die kennis heeft van een middel of een behandeling die veelbelovend lijkt, maar nog niet of onvoldoende beschikbaar is voor patiënten kan bij ons terecht. Cinderella probeert de belemmeringen uit de weg te ruimen en het middel zo snel mogelijk en op not for profit basis bij de patiënt te brengen.

 

NAAR STIEFKIND AANMELDEN

 

Voor nadere informatie kunt u de voorzitter bellen op 010 4183800

 

pumpkin